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生理药代动力学软件模仿技能在药物研制和点评中的运用 米乐体育手机版登陆


发布时间:2022-07-08 09:29:41 来源:米乐体育手机版登陆


详情介绍:



  生理药代动力学(physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) 软件模仿技能是经过核算机软件构建模型,模仿机体生理或病理环境,用以猜测药物在体内的药代动力学行为(吸收、散布、代谢、分泌)。本总述概述了生理药代动力学模型的常用功用模块、在药物前期研制和新制剂研讨、食物影响药物相互效果、儿童药物研讨、吸入制剂开发及拷贝药一致性点评等多方面的运用,并扼要介绍了常用生理药代动力学软件的特色。评论了生理药代动力学模型的当时应战,包括模型树立的适用规模,模型精确性点评的判别规范等方面内容。

  新药研制进程中药物对人体的安全性和有用性是考虑其成药性的重要要素,因而药物在人体内的药代动力学(pharmacokinetic, PK)行为被日益重视,这要求研制者对药物在机体内的PK 行为有更深化透彻的研讨。生理药代动力学(PBPK)模型可以经过药物的理化性质和体外实验取得的数据模仿药物在各种安排以及血液中的经时改变进程。此外,还能将药物在动物体内的PK 行为,经过种属间外推,猜测人体PK。因而,运用根据PBPK 模型的核算机软件模仿技能,猜测药物在动物乃至是人体内的PK 行为成为药物药代动力学研讨的一种途径。

  最早的PBPK 模型由瑞典生理学家和生物物理学家Teorell开发,是一个由5 个房室构成,用以表征循环系统、药物处置、液体体积、肾脏消除和安排失活的模型[1] 。传统的房室模型仅描绘了药物本身动力学改变的相关参数,PBPK 模型考虑了影响药物吸收、散布和消除等进程要素,描绘药物在各安排及器官中的露出量及其经时改变进程[2] 。因而,PBPK 模型答应前期猜测部分器官安排浓度,这可以与药效学模型相关联,点评任何特定安排的反响。此外,在PBPK模型中,所需参数是从体外实验和生理学实验确认的,因而可以在动物体内测验之前供给人类和动物血浆药时曲线的猜测值。在药物开发进程中树立临床前模型精确点评不同处方的PK 可大大缩短研制时刻,进步人体PK 猜测的可信度,寂寥为临床安全用药供给参阅根据。

  PBPK 模型由不同的功用模块组成,组合衔接不同的模块可以完成不同的功用,现对PBPK 模型的常用模块做扼要介绍。

  根底模块一般包括PK 模块,参数灵敏性剖析模块,优化模块等。PK 模块可以猜测药物理化性质以及在健康和疾病状况下的各种给药途径的药物露出。参数灵敏性剖析模块可以对药物的灵敏参数进行剖析,有利于研讨其在体内的药代动力学行为。已有研讨者经过该剖析模块研讨发现溶解度、粒径、胃排空速率和表观浸透系数影响药物在人体中的PK[3-7] 。优化模块可以对模型进行优化。PK模块还可以模仿机体胃肠道中的生理环境,猜测药物在胃肠道各部位的吸收状况及程度[8] 。有报导运用PBPK 模型精确猜测出利培酮及格列齐特的首要吸收部位均为十二指肠和空肠,吸收程度别离为82.2%及69.9%(见图1)[9-10] 。

  集体PK 模仿和虚拟生物等效性(bioequivalence, BE)实验,为药物生物等效性研讨供给新思路[11-12] 。集体PK 模仿是经过设置研讨稽查的个数,性别,年纪,身高,种族,健康状况等集体参数,经过软件随机发生必定数量的虚拟人群,模仿药物在这些人群中的药代动力学。集体PK 模仿可以调查药物在个别间的变异状况,结合虚拟穿插实验,可以进行拷贝药与参比制剂的虚拟BE 研讨,这对现在拷贝药一致性点评以及BE 豁免具有参阅年光光阴。

  体内外相关性(in vitro-in vivo correlation, IVIVC)模块可以经过体外与体内的相关参数的输入进行IVIVC 研讨。IVIVC 是运用核算机软件描绘药物的体外特征与体内行为的一种数学模型[13] 。经过卷积和去卷积办法将药物制剂的体外特性与其体内行为相关联,阐明影响药物制剂口服吸收的决定要素,对药物的非临床研讨、质量操控、安全危险点评及生物豁免具有重要的年光光阴。

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  尽管PBPK 模型作为猜测和机制性的药代动力学剖析东西广泛用于药物研讨的各阶段,但是,不同商业化的PBPK模型的结构存在很大差异。现在,用于PK 参数模仿、猜测及相关运用的PBPK 软件首要包括3 种,别离是:德国拜尔公司的PK-Sim®、美国Certara 公司的Simcyp ® Simulator 和美国Simulations Plus 公司的GastroPlus TM 。上述软件与诺华、罗氏及辉瑞等全球Top10 制药企业及FDA、EMA、日本厚生省及NMPA 等药物监管部门均有相关协作,并得到认可。此外,还有一些软件如MATLAB ® 和STELLA ® , 以及一些公司运用商用PBPK 模型,根据研制的特定需求量身定制的模型。

  它按生理学特征将胃肠道分为9 个房室,考虑了药物在胃肠道中的6 种状况,可模仿药物活性成分(active pharmaceutical ingredient, API)及其制剂在动物及人体的药动学进程。它的PBPK 模型可以构建比格犬、大鼠、小鼠及猴的全体生理药动学模型,并可经过种属间外推以模仿人体的药代动力学行为。它的年纪相关集体生理参数估计(population estimates for age related physiology, PEAR)功用可预算不同年纪人群的生理参数,树立人的生理处置模型。它的PKPlus TM 模块可以核算PK 参数并拟合出最优的房室模型。其内置的IVIVCPlus TM 模块可以进行IVIVC 研讨。除了传统的IVIVC 核算办法,GastroPlus TM 还具有特有的机制性去卷积办法[14] 。

  PK-Sim 是一款根据生理药代动力学(physiologically-based pharmacokinetic, PBPK)模型模仿药物在体内吸收、散布、代谢、分泌进程的软件。它的集成数据库包括了人以及实验室动物(小鼠、大鼠、小型猪、狗和猴)的一切解剖学和生理学参数。内置的PBPK 模型可以整合各功用模块快速有用的构建模型并核算相关PK 参数。如图3 所示(部分在图中未展示),PK-SimⒸ将胃肠道分为胃;上、下十二指肠;上、下空肠;上、下回肠;盲肠上行、横向、下行和乙状结肠以及直肠等12 个节段[17] 。其模块化架构可以挑选不同组合的模块以满意药物研制进程中的不同需求,其运用涵盖了药物的临床前研讨以及临床研讨[18] 。

  Simcyp Simulator 软件整合了多房室的胃肠道转运(advanced dissolution absorption and metabolism, ADAM)模型[14] ,可以猜测药物在人、大鼠、小鼠以及犬体内的药代动力学行为,并剖析其药动学。该软件还设有专门的儿童模块,用以研讨药物在儿童体内的药代动力学行为。ADAM 模型的结构和特征如图4 所示,它将胃肠道分割为一个胃、七个小肠(1 个十二指肠、2 个空肠、4 个回肠)和一个结肠房室,在每个房室内,药物可以寂寥存在未开释、未溶解(固体颗粒)、溶解、过饱和和降解多种状况。ADAM 可以模仿在禁食和餐后状况下胃肠道部分pH 和胆酸盐浓度。ADAM 模型还可用于树立根据生理学(physiologically-based, PB)的体内外相关性(in vitro – in vivo correlation, IVIVC)模型(PB-IVIVC),与传统的经验性去卷积办法树立的相关性不同,PB-IVIVC 考虑了胃肠道转运、浸透、首过代谢等要素对药物的影响[14] 。

  拷贝药质量与效果一致性点评是当时药学研讨的热门。PBPK 模型可以经过虚拟集体药代动力学模仿和虚拟穿插实验快速高效的对拷贝药和参比制剂进行虚拟生物等效性实验,点评拷贝药的功能。Ibarra 等[21]经过PK-Sim软件以1 000 名虚拟高加索人(50%男性,年纪在18 至50 岁之间,规范体重)模仿原研制剂和其两种拷贝制剂的单剂量给药PK 曲线 mg规范卡维地洛片拷贝制剂与原研药Dilatrend的功能,体外开释与原研药存在差异的两个拷贝药(两个拷贝药产品与原研药的f 2 因子均小于30),虚拟BE 的成果也到生物不等效[90%置信区间,C max (T/ R)125%]。6 只实验比格犬BE实验成果到拷贝制剂T 1 和T 2 的C max 和AUC 与原研药比较在90%置信区间均超越80%~125%的规模,Yang 等[12] 经过集体模仿实验点评了口服拉西地平制剂在比格犬体内的生物等效性,24 只比格犬虚拟BE 成果到生物等效,阐明跟着样本量的增大,模仿的24 只比格犬可以战胜由6 只实验比格犬个别间变异引起的生物不等效。

  但是,这种研讨成果是定性而非定量的,且研讨办法仅根据药物性质而未考虑制剂对药物的影响。比较之下,PBPK 模型可以考虑食物摄入后一系列的生理改变和相互效果,结合恰当的体外药物和制剂特定数据,对制剂特异性食物效性进行定量猜测[24] 。已有报导成功地运用PBPK 模型根据比格犬研讨数据猜测了人的食物效应,猜测成果与实验成果高度重合[25] 。Patel 等[24] 运用PBPK 模型猜测点评了硝苯地平制剂的特异性食物效应,考虑到受试者在空腹和餐后特定胃肠道区段中的部分条件(pH、胆酸盐浓度、粒度等),在PBPK 模型中运用分散层模型将这种开释药物的溶解作为独自的过程处理。发现食物使硝苯地平吸收速率变慢,即T max 添加,C max 下降,但对吸收程度没有显着影响(吸收分数AUC 影响不大)。Henze 等[26] 运用PBPK 模型研讨了小型猪在甲氧氯普胺给药后不同食物类型对其胃排空速率的影响。PBPK 模型还可以讨论食物效应的机制,Cvijic' 等[27] 挑选阿替洛尔、盐酸二甲双胍和呋塞米三种体现出负面食物效应的低浸透性药物,以高溶解性和高浸透性的酒石酸美托洛尔作阴性对照,运用PBPK 模型别离树立各药物胃肠道口服吸收模型并讨论食物影响药物口服吸收的或许机制。研讨成果表明,食物添加了胃肠道黏度是约束药物口服吸收的关键要素之一,其浸透性和吸收受限于肠的上部。

  全面研讨药物间的相互效果,可深化了解药物的性质并辅导临床用药安全。药物代谢酶和/ 或转运蛋白(转运体)介导的药物-药物相互效果会对药物的代谢特征发生显着的影响。Qi 等[28]树立PBPK 模型,研讨了伏立康唑与质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)(奥美拉唑,艾美拉唑,兰索拉唑和雷贝拉唑)之间的DDI,猜测的药时曲线在健康受试者中得到验证,模仿成果表明,当别离与奥美拉唑,艾美拉唑,兰索拉唑和雷贝拉唑兼并用药时,伏立康唑的(AUC 0~t )别离添加了39%、18%、12%和1%。奥美拉唑是最有用的CYP2C19 抑制剂,而雷贝拉唑对伏立康唑没有影响(对伏立康唑露出的影响程度次序为:奥美拉唑艾美拉唑兰索拉唑雷贝拉唑)。

  但是,考虑到医治浓度规模,不管一起运用哪种PPI,都不需求调整伏立康唑的剂量。这一成果到出PBPK 软件在猜测多剂量PPI 与伏立康唑联合给药DDI 的潜力。Jamei等[29] 运用PBPK 模型调查了心脏移植患者体内OATP 抑制剂环孢素对瑞舒伐他汀露出的影响,与对照值比较,AUC 和Cmax值别离在移植受者中添加了7.1 倍和10.6 倍。

  儿童和成人不同的生理和解剖学特征或许会影响药物的PK 行为。因而,成人的药物临床研讨不能直接转移到儿童,需求对用药剂量、距离及处方等做进一步的研讨,以交兵临床用药安全。PBPK 模型可模仿药物在儿童体内的PK 行为,为儿童临床用药供给根据。表1 列举了近几年来不同药代动力学软件在儿科用药点评中的运用。

  肺部给药因首过效应低、对部分呼吸系统疾病起效快、无创而被广泛重视[34] 。根据核算机的药物部分露出的机制性建模有或许加快吸入API 和制剂的开发。GastroPlus TM 是现在仅有能将PBPK 模型与机制性模型相结合,并用于解说吸入制剂的肺部堆积、溶解、浸透及吸收的软件[35] 。它包括一个“额定给药途径模块(ADRM)”,可用于猜测吸入粉雾剂和气雾剂的肺堆积和全身吸收[36] ,内置的堆积模型运用肺部生理学的某些特性(肺总容量和气流量[37] )来核算肺部堆积,例如。Vulovic' 等[38] 将核算流体动力学与GastroPlus TM 中的PBPK 模型相结合,点评了不同的气溶胶化效果对盐酸阿米洛利吸入粉雾剂肺部堆积的影响[38] 。

  Simcyp和PK-Sim答应将吸收房室界说为肺部,来猜测肺部给药的PK。Stass 等[39] 运用PK-SIM 对健康志愿者中取得的PK 数据进行去卷积,取得了吸入环丙沙星在气管、支气管和肺泡间质中药物堆积对全身露出的相对奉献。Gauhua 等[40] 运用嵌入在Simcyp PBPK 模型中的多房室肺模型研讨了抗结核药物的肺部和全身药代动力学。

  现在,PBPK 模型已运用于药物前期研制和新制剂研讨、食物效性、DDI、儿童药物研讨、吸入制剂开发以及拷贝药一致性点评等多方面,特别在拷贝药质量与效果一致性点评工作中体现杰出。集体PK 模仿、虚拟BE 实验减少了实验动物的运用,下降了临床实验的危险,加快了拷贝药研讨的进程。几款PBPK 软件各有所长,其间GastroPlus TM 运用最为广泛,除可研讨一般给药途径的药物外,在肺部给药研讨中也体现杰出。Simcyp 在儿童给药研讨中运用广泛。总归,PBPK 模型的开展为药物的深化研讨供给了新的思路和办法,处理了一系列运用传统办法难以处理的问题。根据PBPK 模型的药物代谢动力学模仿软件可以快速了解API 性质和生物运费用,已成为猜测药物体内特征的有力东西[6] 。

  但是,软件模仿也存在必定的缺乏,模仿软件对药物的猜测有必定的局限性,例如,GastroPlus TM 软件只能猜测药物分子,不能对其盐及立体异构体进行药代动力学猜测。此外,模型的树立需求药物很多的参数的输入,为点评所建模型的精确性,需对模型进行进一步的验证和优化,模型的优化需求研讨者了解药物性质参数对药物体内PK 的影响。再者,关于模型的精确性点评现在尚无统一规范,有文献以软件模仿的猜测值在实验观测值的两倍以内作为模型的可接受规范[28] ,还有文献以猜测差错(prediction error, %PE)作为其点评规范[41] 。该类软件还需进一步完善和开展。总归,PBPK软件模仿技能与药学等相关学科有力结合,必将为新药研制做出杰出的奉献。


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