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「干货」药品研制中的原辅料相容性试验 米乐体育手机版登陆


发布时间:2022-02-06 19:58:56 来源:米乐体育手机版登陆


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  在药品规划进程中,辅料的挑选至关重要。关于辅料及其在处方中的用量挑选,不只根据它们的功用性,更重要的是要考虑药物与辅料之间的相容性。所谓的不相容性,能够界说为药物与处方中一种或多种辅料发生不良彼此效果,然后导致制剂在物理、化学、微生物学或医治性质方面的改动。因而,辅料相容性的研讨首要是用于猜测药物在终究剂型中或许潜在的不相容性,一起为申报注册法规文件所需的处方中辅料及其用量的挑选供给合理根据。

  辅料相容性的研讨一般被以为是很一般并且繁琐的。可是,这些研讨恰恰是药物研制进程中十分重要的作业,原因在于:包含处方的挑选、药物安稳性的点评,降解产品的判定,以及关于彼此效果机制的了解,都能够从辅料相容性研讨所取得的常识中得到有利辅导。假如发现药物安稳性不能尽善尽美,就要采纳对策以前进其安稳性。因而,在药品开发的后阶段进行系统的,周详方案和履行的相容性研讨,能够有用地节约由于安稳性问题而糟蹋的资源和延迟的时刻;一起,假如当药物产品进入后期开发的阶段,辅料相容性的研讨关于引起安稳性问题的原因估测也十分有协助。

  并且随时刻的推移,监管的希望对此有了显着的添加。正如一向都在发起的质量源于规划(QbD)的建议那样,这种趋势将会一向连续。在进入请求的开发陈述中,需求药物与辅料的相容性数据以证明对处方成分挑选的正确性。根据辅料对药品和出产工艺的影响,相关法规现已越来越多地注重其要害质量特性(critical quality attributes,CQA)和操控战略。

  从药物开发进程的视点而言,一般是在对药品(药物活性成分,API)液体和固体安稳性有必定的了解之后展开这些研讨,但应在处方开发之前。剂型中不相容导致的改动能够概括为以下几点

  在药物制剂中能调查到最遍及的反响为水解效果、脱水效果、同分异构化效果、消除效果、成环效果、氧化效果,光降解效果,以及与处方成分(辅料及其杂质)之间的特别反响。而影响上述反响的首要要素为:温度、酸碱度(pH值)、固体中的水分、环境中的相对温度、催化剂的存在、光照、氧气、物理形状及药物和辅料的粒度。

  制剂中辅料影响药物安稳性的常见途径为改动制剂中的水分、改动制剂中微环境的pH值、充当了广义酸碱催化剂、直接与药物发生反响或许成为了杂质来历,而这些杂质能够直接与药物反响或在药物降解中充当了催化剂。辅料还会经过离于交流效果、多晶型的转化、低共熔物或固态溶液的构成等办法改动药物的物理化学形状。这些物理或化学状况的改动都会影响药物的化学安稳性。

  在固体相容性试验中,辅料的两个性质关于处方安稳性和相容性试验是尤为重要的,即为:

  大多数的药物和辅料都含有水分,这些水分以结合水或非结合水的形状存在,结合水是指紧密结合到物质物理形状上的结晶水,它简直是不能移动并且不行反响的。例如,B-内酰胺类抗生素水解不安稳,其结晶水合物却是安稳的,原因在于这些水是结合在晶体基质中且不行反响的。正如预期的那样,这类化台物的安稳性高度依赖于它们的结晶状况”。相反,非结合水一般存在于一种平衡状况中,并且有较高的分子运动性。辅猜中水分随湿度的改动即反映了非结合水的含量。

  水分在辅料或药物和辅料混合物中的物理状况决议了其在药物与辅料彼此影响中的潜在效果。辅料对水分的吸附解吸性质的影响已得到充沛证明。固态系统中的水分会对安稳性有重要影响,这些影响不只体现在或许引起药物(如乙酰水杨酸)的水解;还在于水分的参加使其作为反响介质,添加了系统的塑性和分子流动性。吸水才能强的辅料能够经过在关闭系统中铲除水分的办法,防备药物降解。与一些低吸附能量的辅料比较,具有较高吸附能量特性的辅料能够下降系统中水的反响活性。而另一方面,有些辅料(如微晶纤维素)由于其弱吸附性,其间的水分又是具有高度反响活性的。原因在于:相对超细纤维来说,微晶纤维素会引起阿司匹林水解速率的增大。

  根据辅料带来的固体外表微环境pH值对药物化学安稳性有重要影响。由于辅料自身的化学性质和组成,它们有酸性或碱性的外表pH值。关于可溶性辅料,辅料溶液的pH值对其在固态时pH值的简略指示。而关于不溶性辅料,其间5%~20%的辅料混悬状况的pH值能够作为直接指示。根据处方前溶解性和安稳性研讨,挑选具有适合pH值的辅料,对辅料相容性试验规划十分有协助。例如,呈碱性的硬脂酸镁或许导致碱灵敏药物不安稳。

  大多数药物是有机酸/碱构成的盐,它们在酸性或碱性pH值条件下以游离酸或碱存在。少数药物会溶解在自在水中,故pH调节剂会导致药物游离酸碱基的构成。假如游离酸碱基不如其成盐办法安稳,则些时会引起药物加快降解。当然这也有或许因药物蒸发或前进,以药物丢失的办法引起制剂失重,而非降解产品的存在。

  一般来说,药用辅料被以为是慵懒的。但其也是具有功用基团的有机化合物,在制剂中有或许发生化学反响,尤其是与药物活性成分( APIs)的活性基团发生反响。并且,药用辅料所含微量活性杂质也会催化或直接参加药物降解反响。

  对辅料组成、别离和/或纯化进行扼要调查,将会得到一些重要提示,即其潜在杂质和或许带来制剂安稳性问题的其它特性。但因其专有性,这类信息难以取得,并大多受限于非正式的供货商评论和对专利数据的精读。文献供给了一些药用辅料活性杂质的比如可作为辅导(表1)。以下列出了其间几个实例。

  ①众所周知,还原糖(如乳糖)与伯胺和仲胺类药物会发生美拉德反响。接着经过阿马多尔重排生成一系列有色产品。这些反响的机理为:胺类化合物与开链办法的碳水化舍物生成一类亚胺离子中心产品,然后可闭合生成葡糖胺或去质子化生成烯醇办法的重排产品【图1(a)】。

  ②即使对错还原糖,也或许含有微量还原糖。据报导,淀粉这类终端葡萄糖也会与制剂中肼屈嗪发生反响【图1(b)】。

  ③一些辅料和包装材猜中,存在甲醛和其它醛类物质等杂质。甲醛会和胺类药物反响生成N-甲酰产品,然后生成二聚物【图1(c)】。阿德福韦会与甲醛反响生成活性亚胺,亚胺会与另一个氨基分子发生亲核加成反响生成二聚物。Nassar等人指出,BMS-204352与助溶剂(吐温80和PEG 300)中的甲醛杂质生成加合物。据报导,乳糖中的一种杂质——5-羟甲基-2-糠醛会与氟哌啶醇反响生成缩合产品【图1(d)】。

  ④甲酰物可与胺类反响生成甲酰胺【图1(e)】。例如,Waterman等人报导瓦伦尼克林。一种仲胺化合物,会在浸透泵片剂中聚合物的活性杂质(甲酰和乙酰物)效果下发生N-甲基化和N-甲酰化反响。而氟哌酸硬脂酰衍生物的生成则与硬脂酸镁的硬脂酸盐成分相关。与图l(e)所示机制类似,氟哌酸的仲胺会发生亲和加成反响,生成硬脂酰胺。塞罗西汀会与其平衡离子发生迈克尔( Michael)加成反响,生成两种加成产品【图1(f)】。

  ⑥具有醇基的药物能与酸(如甲酸)生成酯,或许可与酯类(如对羟苯甲酸酯/尼泊金)发生转酯(基)效果。相同地,酸性药物可与含醇基的辅料(如PEG类)发生酯化反响。

  ⑦制剂中即使有痕量级的过氧化物和金属离子,也会加快药物的氧化效果。残留过氧化物存在于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、羟丙基纤维素(HPC)中。此外,它们的含量随不同批次和厂商而改动。过氧化物能引起自在基发动的氧化反响,能与叔胺发生亲核加成反响生成N-氧化物,与伯胺反响生成羟胺,与硫化物反响生成硫氧化物/亚砜。例如,PVP中过氧化氢杂质与哌嗪环反响生成了N氧化物【图l(g)】。

  ⑧羟乙酸钠是出产超级崩解剂——羧甲基淀粉钠进程中残留的一种反响物,能引起度洛西汀等药物的降解。

  虽然相容性研讨政策在于药物辅料彼此效果引起的潜在或严峻的安稳性下降等方面,但辅料也经常被用于前进制剂安稳性。例如,一些实例证明晰环糊精包合物能够改进药物的不安稳性。它能将不安稳药物包台到疏水空泛内部,构成维护层使其免受水解、氧化和光降解等降解机制的影响。

  经过在制剂中参加抗氧化剂,是一种众所周知的使氧化灵敏药物安稳的办法。挑选的抗氧化剂最好是水溶性(如没食子酸丙酯和维生素C)或水不溶性物质[叔丁基对甲氧酚(BHA)、二叔丁基对甲氧酚(BHT)或a-维生素E]。并且抗氧化剂的挑选不只根据它们的性质,并且也要根据其氧化机制。因而,相容性研讨一般包含不同氧化剂改进药物降解的相对效果研讨。

  此外,制剂中重金属催化降解反响一般可经过鳌合剂的运用而得到改进,如乙二胺四乙酸(EDTA)或乙二醇四乙酸( EGTA)。比较EDTA,EGTA与钙、镁离子的亲和力更强。例如,右美沙芬与离子交流树脂、二乙烯基苯磺酸的混合物中。EDTA的参加可改进其氧化降解反响。

  直观而言,要使水解灵敏药物安稳,则不答应挑选有高残留水分和高吸水才能的辅料。可是,水亲和性的辅料也有或许优先吸收透过包装的水分,然后改进药物在保质期和加快贮存期的水分灵敏性。例如.在固体制剂中运用硅胶以前进对水极灵敏的克拉维酸钾的安稳性。

  光照能经过不同机制导致药物降解,如不饱满系统的加氢反响、聚合、同分异构化、光氧化和代替反响。耐光材料的运用,如棕色玻璃和不透明的高密度乙烯( HDPE)瓶,是光灵敏药物的规范维护办法。此外,在药品出产和包装进程中,耐光薄膜包衣和环糊精、染料及有色添加剂等辅料的运用一般也是有用的。而光灵敏辅料也可用于光灵敏药物制剂中,正如易氧化药物中的抗氧化剂效果相同。在一些实例中还发现,和药物的紫外吸收光谱堆叠的辅料有助于前进药物安稳性,如维生素B2或姜黄素能前进硝苯地平的安稳性,羟甲氧苯酮能前进磺胺异二甲嘧啶的安稳性。

  相容性研讨触及一系列规划方案,旨在确认要害药物一辅料的不相容性及其原因(图1)。关于新分子实体的相容性研讨,总是始于对现有材料和候选药物化学结构的点评,用以确认分子“薄缺点”。活性或不安稳官能团的存在、pKa值和已知活性的类似化合物都为辅料的挑选供给了有用的信息。除一股文献外,现在有若下个核算程序可用于协助猜测候选药物的潜在降解途径,如CAME、SPARTAN、EPWIN0和PhARM。许多制药企业也有内部的数据库和软件程序。并且.关于物理化学性质和药物分子强制降解的处方前研讨,也被用于调整相容性研讨的规划以检测已知反响发生与否及其进行程度。

  相容性研讨规划或许触及药物与一种或多种辅料的混合。将这些混合物以自身物理混合物或限制后的办法,在不同的加快条件下培育。在这些究系统中,常加人水以点评它在加快药物与辅料之间彼此影响中所起的效果。而其它成分的添加是根据分子灵敏性的布景材料。如参加双氧水以诱导氧化应激。相容性研讨的样品一般在高温条件下贮存,并在预设时刻距离内剖析药物的物理和化学改动。此外.选用热处理办法剖析药物和辅料的二元混合物,如用差示扫描量热法(DSC)和等温微量热法(IMC)快速点评它们潜在的不相容性。简而言之.相容性研讨触及试验每个阶段的若干个挑选,它们取决于候选药物、可用文献和研讨意图。以下部分将要点介绍这些决议计划的根底。

  1相容性试验(a)和研讨施行(b)的典型方式(椭圆形标明相容性试验的不同阶段,方框标明每个阶段的关健要素和变量)

  相容性研讨一般经过加快试验来展开,且对其效果的点评是根据药物辅料的二元或多元混合物。试验规划由或许挑选的处方和首选的辅料来决议。这些决议计划与一切其他可用的处方前数据、药物活性成分(API)的特性及商场偏好相关。这些也决议了点评多种药用辅料的类型。例如,不溶性化合物液体制剂处方的相容性研讨包含了外表活性剂和混悬剂等辅料,这与水溶性好的化合物的研讨规划大一相同。

  一般,主动性的处方前相容性研讨首要以二元或三元系统进行展开。将药物与辅料组成二元混合物(如药物与填充剂等常用药用辅料)或三元混合物(如药物、稀释剂和较低份额的崩解剂或润滑剂等辅料),长时刻置于温度和湿度加快的条件下,并选用独自的药物和独自的辅料作对照。此外,由药物分子的特性决议的光照和过氧化物等恶劣的条件也包含在研讨规划中。经过以下两个方面进行不相容性的点评:目测色彩或物理形状.以及光谱和量热办法来确认物理改动;对药物和杂质含量进行剖析来测定化学改动。

  一般相容性研讨意图是为处理处方的安稳性。该研讨不包含每小批中只要个组分的状况以确认不相容性的来历。一般小型处方的制备不包含非要害性、小量和/或易彼此改换的成分,如色彩、口感、从溶液到混悬液的状况。液体处方开发的相容性研讨常常是小型处方研讨,原因在于:在相容性试验和根本处方中运用适合的缓冲系统之前,需求对其pH溶解性和安稳性进行点评。

  普基特缅规划(Plackett-Burman design)能够用于包含小型处方的规划研讨,虽然实际上它很少被运用。这项规划削减了试验进行的次数,能够找到引起首要不相容性的辅料。它能够在n+1次试验中检测n种辅料。迪里希和法西赫运用这项规划来调查盐酸吡哆醛与11种辅料的相容性,在两种温度(25℃和55℃)和两种湿度条件(11%和75%RH)下,只进行了16次试验。这项研讨包含8次试验,超越了研讨“伪变量”影响的最低要求,以解说随机试验差错。可是,这种办法未考虑到根据混合物存在的组分个数而改动的辅料浓度。

  相容性研讨中样品的制备取决于各成分的物理性质和终究处方的概念化。关于二元相容性研讨而言,挑选适合的药物与辅料的份额常常根据终究处方中估计运用的分量或物质的量。在缺少药物确认剂量时,一般会是在新化合物分子的前期开发阶段,应该测验最糟糕的状况,即最小的药物辅料比。

  运用最小的药物/辅料比,以其能供给药物与辅料最或许发生的彼此效果。例如,默克公司的化合物L-649923无定形碳酸钙盐,是一种白三烯D4拮抗剂,可经过分子酯化降解构成R-内酯。当用微晶纤维素和预糊化淀粉作辅料时,药物剂量较低时其降解率很高。这些成果契合之前的假定,即反响发生在药物与辅料的界面处。较小粒径的辅料导致药物降解率较高,也进一步支撑了该假定。因而,含二水磷酸氢钙的片剂中,乙酰水杨酸的水解也标明晰与辅料粒径的秩相关性。相同,粉末型硬脂酸镁对药物降解水平的影响高于颗粒型。

  固态样品的二元混合规划一般只触及物理混合。有必要注重药物和辅料细颗粒的运用;如若需求,也要留意每个组分的松团效果。一般,经过一起过筛来到达各组分的均匀有用混合。将药物与辅料的混合物限制后,进行固态相容性试验。但晶体的研磨和紧压能够构成无定形状。工艺应力如限制、研磨和枯燥也可导致活性成分和辅料失掉结合水。例如,研磨能够除掉茶碱水合物中的结晶水,还会影响氨比西林和硫酸普拉睾酮钠的固态安稳性。相同,经球磨机研磨后,头孢克肟的结晶度下降并发生脱水。可是,关于湿灵敏、低熔点的化合物以及需求经过研磨来下降粒径的药物而言,相容性研讨所包含的研磨和限制是有利的。

  水分的存在往往加快降解动力学。此外,吸附的水分可加快异构化和/或结晶进程。处方前相容性试验的重要政策之一是确认工艺条件的可行性,如温法造粒和包装的防潮需求。这样,确认辅料存在时药物的湿灵敏度就变得很重要。为此,在关闭系统中,常将水参加药物与辅料二元混台物以创高相对湿度(RH)环境。或许在不同温度和RH条件下,将这些混合物贮存在敞口容器中。在比较这些规划试验中的数据时有必要慎重,由于储藏在敞口容器的条件下,潜在的蒸发和活性成分的丢失或许给出的是安稳痕迹,但在终究剂型中或许并非如此。

  关于相容性试验所选用的加快环境贮存条件的挑选,是根据API的特性与终究制剂在贮存期间所预期的应力。这些包含贮存在高温、高湿条件下,暴露在紫外光照和过氧化物中等。虽然世界协调委员会(ICH)和管理机构供给了终剂型加快贮存条件挑选的攻略,这些攻略是针对根据政策标签贮存要求而确认的安稳性研讨,但相容性研讨加快条件的挑选仍由处方规划人员决议。

  对相容性研讨而言,恒温压力测验(IST)或样品在较高的恒温下培育(作为加快条件)简直是很遍及的。这是根据以下假定,即:降解反响动力学遵从阿伦尼乌斯动力学。

  挑选较高的温度能够显着加快反响率,因而即使是相对缓慢的反响在很短时刻内也变得显着。例如,假定固态反响的均匀活化能为105kj/mol,那么在25℃放置约5年的药物降解量相当于在60℃放置3周。

  一般,经过升高温度来增大反响速率,然后缩短试验时刻。可是,在挑选温度时有必要要当心慎重,由于超越必定温度,系统将超出代替降解途径的活化能。这样会得到非代表性的数据。HPLC图谱上额定杂质峰的呈现常常标明首要降解进程的发生。例如,在探究试验化合物的加快降解条件时,Sims等调查到当培育温度上升到80℃时,得到与在室温文60℃条件下相同的杂质,样品在100℃时则呈现许多不相关的峰。因而,一般挑选多个影响条件,以确认在高温下调查到的降解反响是否有这么高的活化能。而只要在与药物无关的状况下才发生。

  相容性研讨的高水分含量不只为了提醒水直接参加的反响(如水解),并且还旨在研讨水是否会前进固体反响活性。作为反响物的介质或增塑剂,固体外表的吸附水可前进反响活性。固体组分混合物中水的存在,为两个固体成分的反响供给了所需的分子流动性。

  这些办法各有利弊。混悬试验能够为模仿混悬剂和快速点评药物底物的水灵敏性供给有用信息,它们一般不模仿固体制剂条件——这对回忆性或研讨性的兼容性研讨的数据解说是很重要的。关闭系统中,在药物与辅料的混台物中参加固定份额的水,决议了系统中水的初始含量.并能部分模仿湿法制粒条件。可是,样品中含水量的改动取决于以下两个要素,即贮存温度下水分的吸收动力学和样品平衡水分的含量。并且空气中相同的含水量致使高温时相对湿度较低。比较而言,可控湿度条件下样品的培育保证了固态系统中平衡水分含量的相对安稳,这样使水作为介质或仅仅添加反响物的分子流动性的降解反响研讨得以进行。可是,敞口容器研讨或许导致反响中的活性蒸发性杂质从混合物中耗费,这样或许改动反响途径。此外,在恒湿试验箱中(如敞口碟)贮存样品,或许导致诱导期的添加,然后使该试验中的动力学比加水试验(或混悬试验)中的更为复杂化。

  鉴于每种试验办法的利与弊,制剂研讨人员有必要要在现有处方前数据的根底上,为每项相容性研讨规划挑选适合的条件。

  机械应力往往是药品出产工艺条件中不行避免的部分,如研磨和限制。这些力或许导致药物无定形孔笼或药物分子晶体晶格缺点的构成,或简略地添加药物-辅料混合进程中的亲和性和接触面。因而,机械应力会导致降解反响率的添加。例如,在相容性研讨中,将普鲁卡因青霉素G与无水磷酸氧钙和微晶纤维素研磨,其降解率简直为未研磨的药物一辅料混合物的两倍。相同,巴达维等人发现,比较于未压实的二元混合物,在研的化舍物DMP-754与无水乳糖压实后水解率前进了3倍多。

  除化学反响外,限制对药物的物理形状也有影响。郭等人发现,盐酸喹那普利在限制后,其结晶度有所丢失。由于其在乙腈(ACN)中构成晶体,故晶格中松散地掺有ACN,经限制后跟着AcN的丢失,导致结晶度下降和环化降解物添加。该现象的原因在于:比较结晶态,构成的无定形物发生环化反响所需活化能显着下降。

  当置疑在研药物或许会不安稳时,需求对其进行机械应力效果的研讨,如亚稳的多晶型或已知的该分子化学反响状况。在相容性研讨中,机械应力的模仿包含运用球磨机研磨、药物辅料混台物共研磨等操作。此外,还一般运用卡弗液压机来模仿压片和干法制粒的限制进程。

  在药物系统中,氧化是药物降解的最常见原因之一。一般,氧化降解表现出药物降解的共同方式,例如,诱导期后杂质的快速添加,对微量自在基的灵敏度。假如处方前或API特性研讨显现其具氧化灵敏性,可规划相容性研讨以归纳点评氧化灵敏的程度,并找到处理的办法。这些办法包含如下一种或多种:

  ①在药物辅料混合物中加人不同浓度的氧化剂,如过氧化氢、金属杂质(铜和铁盐)或不同浓度的自在基引发剂;

  ②将相容性试验样品置于密闭容器的空气、氧气、氯气或氩气中,对药物降解进行比较研讨;

  ⑤运用不间批次已知残留过氧化氢含量的辅料,如PVP、交联PVP、HPC、吐温80和PEG-400;

  ⑥不同抗氧化剂的研讨,如丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、a-生育酚、没食子酸和抗坏血酸。

  这些研讨样品的制备中,如限制,应当心操操控备条件。并且,辅猜中的过氧化氢杂质一般显现批次间的差异,使得批量试验中杂质含量或高或低。一般需展开叠加试验,以量化辅猜中过氧化氢杂质的容许极限,这能够用于设定进料规范。

  一套设定的相容性研讨的试验与首要成果检测不只取决于所想象的终究剂型及产品办法,也取决于候选药物在化学和处方前研讨方面的可用布景材料。大多相容性研讨包含任何色彩改动的外观查看、限制物/片剂的完好度与潮解效果、监测药物降解的定量化学剖析。此外,还应检测活性成分在候选辅猜中的晶型改动。

  加快条件下对相容性样品进行目测,应调查包含色彩、气味、潮解、粉末流动性等方面的改动,这些调查的内涵主观性经过对照组和冷藏组的秩相关来战胜。能够选用紫外-可见光谱进一步量化色彩的改动,可是,这种办法也有这样的局限性吸光度的细小改动不会表现出显着的差异,即使在降解存在的状况下,降解物或许保存药物的生色团,然后导致吸光度的细小或无改动。虽然如此,当调查到显着差异时,这些调查成果是组分间发生不相容性的很好的阐明。

  几个药的外观发生了变色,标明其不安稳性和/或不相容性,包含如异丙嗪、去氧肾上腺素、克拉维酸钾、头孢呋辛酯和特比萘芬。常见的比如是处方中含有伯胺或仲胺和还原糖,如乳糖时,处方会变色,往往变为棕色。这一般随同有美拉德反响,其终产品阅历Amadori重排后构成具有色彩的中心体和终产品。

  HPLC的紫外检测器是现在量化药物降解的最常用办法,它能够测定药物的含量,总杂质或贮存条件下随时问推移特定杂质的添加。测定单个或一切杂质的增多往往优于测定药物含量的削减。由于很多的细小改动下降了数据处理的灵敏性,如药物效果强度从99.5%下降到99.2%或许被以为不显着,但杂质含量从0.02%添加到0.32%则以为是显着性添加。

  比如HPLC等定量、安稳性指示剖析办法并不适用于药物开发初期阶段。在这种状况下,热剖析法不失为快速、非特异性、劳作密布低的挑选东西。但要留意的是,从热剖析法中取得的成果一般不是结论性的,有必要经其它独立调查来难证。

  相容性试验的热剖析法依托样品的吸热或放热的能量改动。相容性研讨中最常运用的热剖析技能是示差扫描量热剖析法(DSC)。它包含在操控的办法下加热或冷却样品,由样品的温度来测定其热量的开释或吸收,参阅规范相同随时刻改动。另一方面,可选用等温微量热法(IMC)测定样品池中的热液并与参比池中暖流比较较,由于两者都维持在恒温。IMC能够用于检测十分缓慢的反响,这样药物-辅料混合物可在室温或低温下检测,它也能够检测“实际生活”中重要反响。

  相容性点评的DSC剖析包含记录在规范加热速率下单个辅料、药物及其物理混合物的热相图,一切操作一般在氯气中进行。这些曲线简略的叠加能够解说并确认混合物的热功能是否为各组分的总和,或以为对错彼此效果组分的根本特点。经过改动温度,峰形,峰面积的改动确认改动峰的呈现和消失改动然后辨别彼此间效果。可是,应慎重解说DSC的成果以确认辅料相容性,应结合运用其它技能如红外(IR)光谱和恒温应力测验(IST)。

  Verma和Garg展现了一个风趣的研讨实例,即物理调查,IR光谱和IST与DSC联合运用确认辅料相容性。他们记录了药物格列吡嗪和辅料微晶纤维索(MCC),乳糖和Tris缓冲液在1:5,1:5和药物、辅料各自1:1时的DSC热相图(图2),在这项研讨中:

  图2 选用DSC进行辅料相容性点评的运用实例(a)格列吡嗪,MCC和格列吡嗪、MCC混合物(1:5)的热剖析图;(b)格列呲嗪,乳糖和格列吡嗪、乳糖混合物(1:5)的热剖析图;(c)格列吡嗪,Tris和格列吡嗪、Tris混合物(1:1)的热剖析图。

  ①MCC的DSC热剖析图标明由于吸附水的丢失,在63.29-时存在宽吸热,格列吡嗪在216.35℃时表现出熔融的吸热峰。两种辅料的物理混合物都呈现了格列吡嗪和MCC的吸热峰,标明它们之间无彼此效果。物理混合物的IR光谱显现了格列吡嗪的特征谱带,未见新的谱带,证明格列吡嗪与MCC是相容的。

  ②乳糖的热剖析图在148.50℃(吸附水脱水)、172.10℃(晶型改动)、215.09℃,在221.02℃时呈现一个小峰。物理混合物的热剖析图未呈现药物熔融峰,标明它们之间发生彼此效果。混合加热后变黄色前进证明晰它们的不相容性。

  ③Tris的热剖析图在139.14℃(失掉吸附水)和172.73℃(熔点)呈现两个吸热峰。300℃时波浪式吸热标明Tris缓冲液的分化。在物理混合中Tris缓冲液的峰转移到较低温度(135.60℃),药物峰消失,在296.16℃时调查到一个宽的驼峰。虽然消失的药物峰标明药物-辅料之间彼此效果,可是物理混合物的IR光谱依然显现出格列吡嗪的特征谱带,未调查到新峰的发生,标明没有发生化学效果。

  当药物-乳糖的特理混合中未呈现药物峰时标明其不相容性,由于这能够由色彩改动的物理调查中证明;在药物-Tris缓冲液物理混合物中,无药物峰不能解说其不相容性,由于缺少了IR光谱和其它办法的相关根据验证。

  药物的发现与前期阶段的开发作业不只仅为了挑选正确的药物分子,并且要确认其最佳剂型。药物的物理办法、多晶型及其盐型对候选药物的物理、化学、机制和生物药剂学特性等方面都有重要的影响。例如,较高的热力学活度状况,即无定形一般具有较高的表观溶解度、分散溶出速率及较强的吸湿性和化学反响度,一起它也有向更安稳晶型改动的趋势。有关相变的机制已在文献中报导。

  在药物开发进程中十分重要的一点便是要保证制剂组成及工艺条件不会改动或水损坏药物的物理化学办法。有必要留意的是,虽然这些研讨不是兼容性试验的惯例部分,但假如开发晶体的亚稳办法或关于API安稳性的材料能够监测剂型改动时,这些研讨就变得十分重要。

  辅料相容性研讨的首要意图是挑选与药物相容的剂型组成。有条有理地进行试验并供给药物安稳性方面的其它信息,并确认降解产品及其机制。并且,假如发现药物的安稳性欠好,应选用一些战略以下降药物的不安稳性。本文提出的政策和准则将有利于在相容性研讨中进行合理的试验规划、施行和解说,以加快处方的开发并避免或尽量削减药物开发中的危险。


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